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外交　　1521年，克里木汗国再度大举入侵。这一次莫斯科真正陷入了一场危机。 1515年，蒙哥吉雷汗病逝，其子穆哈麦德·吉雷被奥斯曼土耳其任命为新的汗国君主。穆哈麦德·吉雷即位后，克里木汗国频繁向邻国用兵。1521年，克里木大军再度北侵俄罗斯，很快又占领了莫斯科南方的门户梁赞，兵临莫斯科城下。瓦西里三世的军队接连战败，穆哈麦德·吉雷的军队每占领一地，就大肆掠夺一番。此时喀山汗国也随机而动，先是驱逐了瓦西里三世扶上王位的沙赫·阿里，从克里木汗国迎接赛义普·吉雷登上喀山汗位，随即在东部边境出兵，策应克里木汗国的军事行动。

　　克里木汗国的军队发兵初期势如破竹，但在莫斯科城下久攻不克，不久后防出现漏洞，梁赞督军希姆斯基抓住机会，率领精兵在梁赞卫城附近的防线后方予以重击。穆哈麦德·吉雷见获胜无望，于是在掳获大量人口后撤兵。这次战役，虽然克里木汗国未能彻底攻占莫斯科，但是给莫斯科造成了沉重打击。

　　克里木汗国罢兵之后，瓦西里三世集合力量，第二次东征喀山汗国。在1523年至1524年间，双方反复攻伐，最终莫斯科军队占了上风。喀山汗国再度俯首称臣。瓦西里三世任命了一位新的喀山汗，并要求喀山汗的几个儿子到莫斯科军中服役，同时还在莫斯科领地内为喀山汗国的几位王子封地进爵。这实际上是以几位喀山王子为人质，以此要挟喀山汗国，使之完全听命于莫斯科。

　　在外交方面，瓦西里的手段及成就远远逊色于其父伊凡三世。尽管如此，瓦西里三世还是做了一些努力：他频频向普鲁士、丹麦、瑞典和罗马教廷遣使，游说建立反对立陶宛和立窝尼亚的军事同盟。此外还试图和土耳其建立同盟关系，反对立陶宛。奥斯曼土耳其帝国没有采纳莫斯科的提议。在瓦西里在位期间，法国和印度首次向莫斯科派出特使出访。虽然这些外交行动什么实际意义，但是这时候的俄罗斯已经成为国际舞台上，尤其是东欧各国公认的地区强国。

 

内政

　　在克里木汗国入侵、东征喀山汗国之后数年，莫斯科没有大规模的军事行动，进入了短暂的和平发展时期。这使得瓦西里三世能够回过头来，专心处理内政。瓦西里三世在内政方面的主要任务就是削弱贵族们的势力，从而进一步巩固君主制的中央集权。瓦西里三世对周围的王公大臣们一向疑心很重，所以不遗余力抓住一切机会打击贵族势力。他先是命令所有其他城邦的大公们必须在莫斯科定居，还逼迫这些贵族们立下保证书，要求他们保证不会私自离城。瓦西里三世毫不怀疑，大贵族中有很多人反对他，因而加强了对贵族们的监视。在一系列举动之后，瓦西里三世大权独揽，原有的贵族杜马更是形同虚设。与此同时，瓦西里三世也对贵族们做了一些让步：指派了为数不多的反对派贵族到军中服役，并将他们任命为将领。这一方面是惮于传统的保守势力的强大，另一方面也想通过这样的手段对反对派贵族进行安抚。

　　1526年，瓦西里三世宣布与原配妻子离婚。瓦西里的原配妻子萨布罗娃不能生育，但莫斯科大公国不能没有继承人。这一年，瓦西里三世娶了格林斯基大公的女儿叶莲娜为妻。1530年，瓦西里和叶莲娜的第一个儿子出生，为了纪念父亲伊凡三世，瓦西里将长子也起名为伊凡，并立为王储。这一举动遭到了教会和很多贵族的反对：按照基督教的教义，大公不可再婚，再婚后所生子女也不能得到正式承认，自然更不能立为王储。但是在瓦西里三世的独裁统制下，反对派的声音很快就被压制下去。

　　1533年12月4日，瓦西里三世在莫斯科病逝。三岁的幼子伊凡即位，史称伊凡四世，即后来的伊凡雷帝。伊凡四世年幼，故而在亲政之前，由母亲叶莲娜摄政。